B村资讯 | BioBAY携手易贸！挖掘细胞治疗下一个潜力股

2021年，复星凯特的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液相继获批，中国迎来两款商业化CAR-T产品，细胞治疗在国内迈入商业化时代。今年3月1日，传奇生物的CAR-T疗法西达基奥仑赛正式获得美国药监局上市批准，这也是首款在美国获批上市的中国原创CAR-T疗法。我们看到，国产早期的细胞治疗产品正在从临床走向商业化。而近年来，国内的一些Biotech公司已开始争相布局更前沿的细胞治疗技术。除CAR-T外，CAR-NK、TIL、TCR-T等一系列新兴细胞疗法渐渐崭露头角。从自体、异体再到诱导型多能干细胞(iPSC)、从血液类疾病到实体瘤治疗，从天价到寻常百姓家，细胞疗法的未来十分值得期待。4月8日，BioBAY与易贸医疗联合主办了“细胞治疗深度开发，挖掘细胞疗法下一个潜力股”在线直播专题会议，与大家一起云端相聚，畅谈细胞疗法无限潜力。

开幕致辞 

BioBAY总裁 殷建国

自2007年开园以来，BioBAY在15年的时间里紧跟科学前沿与产业迭代和科学，经历了从大分子、小分子、到抗体、到细胞治疗、基因治疗、到核酸药物治疗的产业布局。截至目前，在细胞治疗领域，BioBAY园内已有两家上市公司——亘喜生物、药明巨诺，崭露头角的新锐企业还有沙砾生物（TIL）、士泽生物（iPSC干细胞）、艾凯生物（iPSC-CRA-NK）、立凌生物（TCR-T）、睿健生物（iPSC干细胞）等。从血液瘤到实体瘤、从肿瘤到神经退行性疾病，BioBAY一直关注着最前沿的细胞疗法。

2021年BioBAY开始承担“国家生物药创新中心”的任务，这是全国生物医药领域首个国家技术创新中心。该中心聚焦治疗性抗体、新型疫苗、核酸药物、细胞和基因治疗等生物药重点领域和关键环节，以关键技术研发攻关、公共平台体系建设、产业环境生态营造、机制体制政策创新作为四大重点建设任务。我们今年正在组织实施“Bio-MAX揭榜挂帅”计划，已首发核酸药物研发攻关榜单，也将在今年内引入国家细胞种子库资源和一些临床资源，来搭建细胞治疗相关的平台，预计今年下半年将启动相关项目。（相关阅读：不设任何门槛！国家生物药技术创新中心首批核酸药物“揭榜挂帅”技术攻关项目申报指南发布）

圆桌讨论

细胞治疗下一个产业化方向探讨

主持嘉宾：宋高广  北极光创投合伙人

讨论嘉宾：王立群 星奕昂CEO；王文博 立凌生物CEO；苗振伟 英百瑞CEO；魏君 睿健生物CEO

问目前细胞治疗面临的最大的挑战是什么？

王立群：自体CAR-T细胞已经成药，为目前血液肿瘤患者的治疗带来了明显的优势，也为下一代细胞产品的开发提出了新的要求。自体细胞临床使用的局限性以及定制式带来的高昂生产和运营成本是明显的弱点。还有实体瘤这个巨大的未被满足的临床需求。我创立星奕昂的初衷和目的是另辟跑道，专注于iPSC-CAR-NK免疫细胞药物的研发和产业化，以最终产品具有通用现货型，可量产化，能治疗实体瘤为目标。

问在TCR-T细胞治疗领域，目前最大的挑战是什么？王文博：考量一款细胞治疗产品的安全性分为两个方面，其一是靶点的安全性，其二是TCR的安全性，即是否会脱靶。经过广泛验证的老靶点上临床相对容易，新靶点则会同时面临这两方面的问题。我们都知道，由于人的HLA（人类白细胞抗原）体系其他动物无法模拟，临床前的验证工作并不容易。TCR的安全在临床前有方法来规避风险，而做新靶点确实需要一些探索精神。问干细胞领域最大的壁垒和挑战是什么？魏君：干细胞有很多种，也有不同来源的干细胞，把它怎么来用，其实是要跟最终的适应证对应起来。没有一种干细胞可以把所有的疾病全部都来来进行治疗，一定是倒过来去验证，这也是其在医药领域里面的一个非常重要应用。目前在iPSC临床应用领域，如何将iPSC高效转化为功能细胞，目前有两大技术限制：如何建立没有iPSC残留的转化体系？以及如何实现大批量生产工艺中细胞的精准同步分化，从而得到高度均一性细胞治疗产品？在工业领域，还有专利以及如何在工业化生产工艺中同时实现“无iPSC残留”与“精准同步分化”的问题，以及监管方面等问题。问CAR-NK细胞治疗在通用化过程中需要解决哪些核心问题？

苗振伟：细胞疗法将是人类对抗肿瘤等重大疾病的重要武器，其中CAR-NK是细胞疗法的最新领域之一，作为一种异体通用细胞疗法具有大规模生产的潜能，是细胞疗法真正走向广泛临床应用的重要途径。NK细胞体外培养扩增是第一个障碍。单个捐赠者的NK细胞数量太少，不足以治疗，NK细胞的扩增和激活质量非常重要和关键。选择合适的高质量CAR至关重要。目前大多数CARs都是为了制造CAR-T细胞而设计的。因此，对NK细胞来说不是最好的选择。将CAR转移到NK细胞的方法是CAR-NK细胞免疫治疗的关键。到目前为止，病毒载体和非病毒载体的转换是衡量CAR-NK细胞产品质量的关键。逆转录病毒载体的转染效率很高，但会引起插入突变、致癌和其他副作用。慢病毒载体插入突变发生率低，但转染效率低（约20%）。NK细胞对冻融过程敏感。解冻后NK细胞的存活率和细胞毒性明显降低。加入IL-2可以部分恢复冷冻NK细胞的活性。因此，对细胞冻融的质量要求很高。

问为了降低的药企的生产成本，在整个上下游的环节当中，哪些环节的设备耗材需要急需国产替代？王立群：在生产过程中，细胞疗法最主要的是生产成本和人力成本。当然大家现在都在想是否可以用国产替代的方式去降低成本。在这里有个问题就是不管是用料、耗材甚至包材，这些实际上在细胞产品中是与患者有直接接触的，所以这些耗材是否具有临床级别或者是GMP级别非常重要，另外在监管上也非常重要，而不是谁便宜就可以用谁的。另外，国产替代如何进入一个比较已经验证好的生产工艺里面去是一个问题。在一个成熟的工艺体系里，哪怕只有一个国产的材料进入工艺都可能发生很大的改变，所以在成熟的产品中用国产替代来降成本不容易，我们要从本质上去降成本，也就是我们做通用性量产化产品的初衷。问目前的CAR-T细胞主要使用病毒载体进行转染，将CAR基因导入到T细胞中，不仅制备成本高昂同时步骤也十分复杂，这也导致了CAR-T细胞治疗成本的上升。那么非病毒载体的现状及发展趋势有哪些？魏君：无论是用病毒也好还是用其他的方式也好，要达成的一个目的就是让细胞的某种特性发生变化，这个变化是一蹴而就还是一步一步实现，其实是内在有一个转换机制的。我们睿健目前有一个基础平台是把这些转化机制分解到这个基因的层面，是在某一个转化过程中有哪些基因发生了变化通过这样的一个组学的这个平台把它找出来，然后让这些基因发生变化。
王文博：从生产成本来说，病毒载体的成本目前是非常高的。从目前来讲，我个人认为转座子系统是一个主流的非病毒载体依赖的系统。

主题演讲

标准化流式解决方案在CAR−T细胞治疗中的应用
吴小卡，碧迪医疗生物科学高级应用专家

标准化流式解决方案在T细胞分离中的应用。相对于大家所熟知的磁珠分选，流式分选的方法能使得获得的细胞纯度更高。在CAR-T细胞治疗研究中，细胞的获取要求一定是高纯度高活性无污染的状态。

标准化流式解决方案在CAR-T质量监控中的应用，主要包括CAR-T细胞分化潜能的鉴定、CAR-T细胞功能研究。

标准化解决方案在细胞输注后疗效检测中的应用，主要包括免疫监控（为了评估CAR-T细胞疗法的成功和严重的副作用，临床分期中需要对包括CAR-T细胞在内的患者免疫系统进行动态监测）、疗效评估（MRD微小残留检测评价CAR-T治疗效果）、副作用检测（细胞因子风暴CRS不同程度的伤及多种器官）

TCR类药物的研发瓶颈和突破方向
王文博，立凌生物CEO

与CAR-T不同，TCR-T识别抗原依赖人类白细胞抗原（HLA）的呈递，这使得其可靶向的抗原范围更广，不局限在表面抗原（占所有抗原的7%~10%）。同时，TCR-T能更好地浸润实体瘤，对抗原的敏感度极高。这些特点都赋予了TCR-T在实体瘤方面更大的优势。虽然TCR-T可以针对所有肿瘤抗原，但目前已经获得证明其安全有效的靶点仍然有限，目前大部分TCR-T临床试验针对的靶点是癌-睾丸抗原和肿瘤病毒抗原，其中最多的是NY-ESO，开发数量占比高达37%，后来者应警惕不要在该靶点上扎堆。

化学衍生的同种异体细胞疗法：治疗帕金森的新策略

魏君，睿健生物CEO

睿健医药是全球首家专注于高效化学小分子诱导功能细胞再生的高科技制药公司。目前，围绕细胞命运调控机制研究及转化，睿健医药已搭建了以小分子化学诱导为基础的细胞药物研发技术平台，并进行了全方位、系统性的专利布局，着重面向特定退行、损伤性疾病，肿瘤以及代谢系统疾病开发具备自主知识产权的通用型（off-the-shelf）细胞药物。目前睿健医药不仅实现了包括人体血液细胞、皮肤细胞、尿液脱落上皮细胞及肝脏细胞向多能干细胞的脱分化重编程，更建立了从多能干细胞向神经细胞，肝脏细胞，以及其他细胞的纯化学分化体系。
（注明：本文嘉宾观点来源于会议内容）

推荐阅读

B村资讯丨全球首款！安德佳术中止血装置EndoClot®国内获批上市